一項(xiàng)發(fā)表于最新一期《科學(xué)》雜志的研究,揭示了一種具有潛在革命性的疾病治療新范式。美國(guó)洛克菲勒大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過基因編輯技術(shù)對(duì)造血干細(xì)胞進(jìn)行重編程,使其能夠產(chǎn)生具有保護(hù)或治療作用的特定抗體及其他蛋白質(zhì),從而將免疫系統(tǒng)本身轉(zhuǎn)化為一個(gè)持久且可調(diào)控的“生物制藥工廠”。這項(xiàng)突破性進(jìn)展為開發(fā)“一次治療、長(zhǎng)期受益”的變革性療法開辟了廣闊的道路。
傳統(tǒng)的疫苗或基于成熟免疫細(xì)胞的療法,在面對(duì)復(fù)雜病原體時(shí)存在局限性。先前有研究嘗試直接編輯成熟的B細(xì)胞來產(chǎn)生所需抗體,但效果往往是暫時(shí)的。為解決持久性問題,研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了免疫細(xì)胞的源頭——造血干細(xì)胞。
該研究的核心策略是,利用CRISPR基因編輯技術(shù),直接將編碼特定治療性蛋白質(zhì)(例如一種能廣泛中和流感病毒的抗體)的遺傳指令,精確插入小鼠的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的基因組中。隨后,將這些經(jīng)過編輯的干細(xì)胞移植回小鼠體內(nèi)。這些干細(xì)胞在體內(nèi)終身存活并不斷產(chǎn)生新的血細(xì)胞,其分化出的所有B細(xì)胞都攜帶了相同的治療性蛋白質(zhì)生產(chǎn)藍(lán)圖。
研究結(jié)果表明,這一策略取得了顯著成功。即使最初只有極少數(shù)(幾十個(gè))干細(xì)胞被編輯,在移植后接種一次常規(guī)疫苗作為“激活信號(hào)”,這些經(jīng)過編輯的B細(xì)胞前體便能被有效激活、大量擴(kuò)增并成熟為漿細(xì)胞,持續(xù)產(chǎn)生高水平的治療性抗體。在動(dòng)物模型中,這些由工程化免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體,保護(hù)了小鼠免受致命劑量流感病毒的攻擊,證明了其功能性效果。
該平臺(tái)展現(xiàn)了高度的通用性,理論上適用于治療因特定蛋白質(zhì)缺乏而引起的各類代謝疾病。初步實(shí)驗(yàn)也證明,采用相同方法編輯的人類造血干細(xì)胞在體外能分化為具有正常功能的免疫細(xì)胞,這為未來人類臨床應(yīng)用奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。
這項(xiàng)研究提出了一種根本性的思路轉(zhuǎn)變:與其艱難地“訓(xùn)練”或短暫改造已成熟的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗疾病,不如直接從源頭對(duì)其“操作系統(tǒng)”進(jìn)行永久性升級(jí),使其獲得持續(xù)自主生產(chǎn)所需治療物質(zhì)的內(nèi)在能力。這繞過了通過傳統(tǒng)疫苗激發(fā)稀有、高效抗體的巨大挑戰(zhàn),為一些長(zhǎng)期缺乏有效預(yù)防手段的傳染?。ㄈ绨滩。┨峁┝藵撛诘摹肮δ苄灾斡敝贰?
總編輯圈點(diǎn)
讓免疫系統(tǒng)成為人體內(nèi)一座微型且永續(xù)的“生物制藥廠”,這意味著傳統(tǒng)的外源性給藥模式可能被部分取代,傳染病管理與預(yù)防的商業(yè)模式或發(fā)生巨大調(diào)整。而這一應(yīng)用前景遠(yuǎn)不止于傳染病領(lǐng)域。從原理上講,任何需要長(zhǎng)期、穩(wěn)定補(bǔ)充特定蛋白質(zhì)的疾病,都可能成為其用武之地,包括遺傳性蛋白質(zhì)缺乏癥、自身免疫性疾病,甚至癌癥。未來,對(duì)抗多種頑疾的解決方案,可能會(huì)從“終身服藥”,轉(zhuǎn)向“一次治療、終身產(chǎn)藥”。